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(5 giu 2018)

L'APOPTOSI

La parola deriva dal greco apo (da), ptosis (cadere giù) ed risaputo che fu utilizzato per la prima volta dal Prof. James Cormack (Dipartimento di Greco, Universitå di Aberdeen).

A differenza della necrosi l'apoptosi è un processo attivo, durante il quale la cellula stessa accende uno specifico programma che ne determina la morte, una sorta di suicidio.

 II processo apoptotico, sebbene abbia nei vari modelli caratteristiche comuni, sicuramente non é un fenomeno univoco, può essere spontaneo o indotto da agenti di diverso genere. Si può dire che l’apoptosi abbia inizio all’attivazione delle caspasi in conseguenza a segnali di diverso tipo che indicano tutti la necessità che una determinata cellula venga eliminata per apoptosi. L’attivazione delle caspasi è resa possibile dall’innesco di una cascata di eventi molecolari che possono essere indotti in modi differenti.

Le fasi in cui può essere suddivisa l’apoptosi sono quindi due:

• la fase di inizio,di attivazione delle caspasi;
• la fase effettrice, dove le caspasi agiscono per causare la vera e propria morte cellulare.  

Nel corso dell’apoptosi:

• il DNA si frammenta
• il citoscheletro collassa
• la cromatina si condensa
• la cellula si contrae formando una serie di bolle (BLEBS) che, separandosi dalla cellula, formano i corpi apoptoci, i quali vengono fagocitati da circolanti professionali o da cellule epiteliali contigue (fagociti occasionali)

Non appena la cellula intraprende la via dell’apoptosi, essa secerne anche dei fattori solubili in grado di reclutare i fagociti. Il reclutamento dei fagociti consente una rapida eliminazione delle cellule apoptotiche, prima che esse vadano incontro al rilascio del loro contenuto cellulare in modo da evitare una conseguente risposta infiammatoria.  E’ importante comunque ricordare che i fagociti si comportano differentemente nei confronti delle cellule apoptotiche di quanto non facciano rispetto ai batteri per esempio, cercando di minimizzare la produzione di citochine pro-infiammatorie. Il riconoscimento della cellula apoptotica da parte del fagocita è facilitata da molecole marcatrici che le cellule stesse espongono sulla loro membrana permettendo il riconoscimento. Le cellule apoptotiche possono inoltre essere opsonizzate per la fagocitosi attraverso il legame di sostanze secrete appositamente dai fagociti stessi. Il processo fagocitario è così efficiente che le cellule morte scompaiono senza lasciare la minima traccia e l’infiammazione è praticamente assente.

L’apoptosi ha un ruolo complementare, ma opposto a quello della mitosi e della proliferazione cellulare nella regolazione delle popolazioni cellulari. Si stima che per mantenere l’omeostasi in un corpo umano adulto [Omeostasi è l'attitudine propria degli organismi viventi a mantenere costante il valore di alcuni parametri interni, che tende di continuo a essere modificato da vari fattori esterni e interni]  sia necessaria la sintesi di circa 10 miliardi di nuove cellule ogni giorno per bilanciare la perdita di quelle che muoiono per apoptosi. Questo numero può inoltre crescere significativamente quando si ha un aumento di apoptosi durante il normale sviluppo e invecchiamento o in caso di malattia. Da ricordare che un ruolo molto importante nel mantenimento dell’omeostasi numerica è svolto dai fattori di crescita, che hanno sia la funzione di indurre le cellule bersaglio alla proliferazione, sia quella di svolgere il ruolo di “fattori di sopravvivenza”. ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­

Il concetto che le cellule morissero durante il loro sviluppo naturale era già stato ipotizzato più di 200 anni fa.

• Già nel XVII secolo Harvey aveva osservato il rimodellamento del cuore di un embrione
• mentre nel XVIII secolo R.Hook aveva constatato che alcune cellule del tronco della quercia erano sottoposte a quello che lui interpretò essere una sorta di morte fisiologica.
• Il primo scienziato ad osservare e descrivere la morte cellulare nel sistema nervoso di embrioni di rospo fu Carl Vogt nel XIX secolo (1842).
• Ancora nello stesso secolo (anno 1889) va collocata una pietra miliare delle scoperte che hanno indirizzato verso il concetto di morte programmata.
• In quell’anno August Weismann pubblicò infatti un trattato sull’eredità si cominciava a prendere atto che l’organismo contenesse un’ informazione che ne programmava il tempo di vita più lungo rispetto ad altre.

 Il concetto di morte cellulare naturale

• fu riscoperto intorno agli anni ’50 con le scoperte di Saunders (1948) che mostrò che esisteva un tipo di morte naturale scandito da stimoli intrinseci e precisi tempo-dipendenti.
• Rita Levi Montalcini e Hamburger nel 1949 che avrebbero portato alla consapevolezza che molti neuroni vengono persi nel corso della normale neurogenesi,
• ancora si ricordi l’importantissima pubblicazione di Glucksmann nel 1951 che sottolineava l’esistenza di un processo di eliminazione naturale di strutture non più utili da parte degli organismi.

• Nel 1965 Lockshin e Williams, lavorando sulla metamorfosi degli insetti, estesero il concetto e introdussero il termine “morte programmata”.
• Intorno al 1977 J. Sulston e H.R.Horvitz fornirono una prima comprensione del fenomeno dal punto di vista genetico dallo studio del nematode C.Elegans che inizialmente genera 1090 cellule somatiche per poi perderne 131 durante lo sviluppo.
• Nel 1988 David Voux e colleghi identificarono un componente fondamentale del sistema (Bcl-2) negli invertebrati.
• La biologia di questo gene venne studiata a fondo da Stanley Korsmeyer e colleghi.
• Il primo elemento di riconoscimento del fenomeno apoptotico che non avesse a che fare con la morfologia si presentò di pari passo con l’osservazione che la morte cellulare fosse accompagnata solitamente dalla rapida attivazione di endonucleasi (H.Wyllie, 1980).

Confronti tra aspetti morfologici e anatomici di vertebrati e invertebrati erano stati fatti fin dal 1969, ma solo nel 1992 venne reso noto che il gene Bcl-2 umano poteva inibire la morte cellulare nel nematode.

• Si ricordano inoltre le scoperte di Yuan del 1993 e di Newmeyer e Reed del 1994 i quali scoprirono che l’esecuzione dell’apoptosi è mediata dai mitocondri.
• Nel 1999 Lodish, Desagher e Martinou parlarono di come l’apoptosi poteva essere innescata dall’estrusione del citocromo c nel citoplasma.

Recentemente le conoscenze riguardo alla morte cellulare si sono moltiplicate e più il campo di ricerca si estende, prima verranno proposti nuovi agenti terapeutici capaci di trattare quelle malattie legate ad un inappropriato controllo del complesso fenomeno della morte cellulare programmata.